Session : Nutrition et santé du cerveau

La consommation d’un régime de style occidental est associée à des déficits dans le processus cognitif. Nous, ainsi que d’autres, avons impliqué les microglies dans la médiation de cette connexion. Notre enquête initiale a révélé que la suralimentation pendant la période néonatale ou la consommation d’un régime riche en graisses et en sucres à un âge avancé entraîne des déficits cognitifs et une microgliose. Nous avons donc émis l’hypothèse que la préparation des microglies « microglial priming » (avec une mauvaise alimentation ou d’autres défis neuroinflammatoires) est préjudiciable à la cognition et que la dynamique des microglies est importante pour maintenir la santé cognitive. Nous avons utilisé nos rats transgéniques uniques exprimant un récepteur de la toxine diphtérique dans le promoteur de Cx3cr1, exprimé sur les microglies et les macrophages. Ce modèle nous permet d’enlever, conditionnellement et transitoirement, des microglies et d’étudier leur contribution aux changements cognitifs induits par l’alimentation. Nous avons ainsi révélé qu’un régime riche en graisses et en sucres entraîne des déficits cognitifs chez les sujets vieillissants, mais que cela n’est pas rétabli par l’ablation microgliale aiguë, suggérant que le rôle des microglies dans la formation de la santé cognitive est cumulatif. Nos données soutiennent également un rôle des astrocytes dans ces effets que nous continuons à étudier. Ensemble, ces découvertes suggèrent que l’effet préjudiciable d’une mauvaise alimentation sur la cognition est lié à la préparation des microglies, mais que ces changements sont cumulatifs et que les manipulations microgliales aiguës sont insuffisantes pour rétablir la perte de mémoire.

La demande pour des composés neuroprotecteurs est grandissante face à l’émergence des maladies neurodégénératives telles que la maladie d’Alzheimer (MA). La MA est une maladie progressive caractérisée par une perte neuronale, la formation de plaques séniles Ab et une hyperphosphorylation de la protéine tau. Notre laboratoire a par le passé démontré l’effet positif de composés nutraceutiques tels que les oméga-3 sur la santé cognitive. Ici, les macro-algues représentent un vecteur de molécules originales dont le potentiel en application santé mérite d’être exploré. La Palmaria Palmata (P. Palmata) est une macro-algue rouge connue pour synthétiser des acides aminés analogues à la mycosporine (MAA). Le présent projet visait à optimiser la production de macro-algues, quantifier leur contenu en MAA bioactifs, puis d’en évaluer la distribution et l’action sur les fonctions cérébrales chez un animal vivant. Notre hypothèse de travail est qu’une absorption orale d’extraits de P. Palmata permettrait d’améliorer la pathologie associée à la MA. Afin d’étudier les effets d’un traitement chronique, un modèle de souris de la MA (3xTg-AD) et des souris témoins incluant mâles et femelles âgées de 17 mois ont reçu une diète enrichie en extraits de P. Palmata ou une diète témoin pendant 8 semaines (4 groupes, n=10-21). Nous avons évalué les marqueurs de la neuropathologie soit par immunobuvardage de type western (protéine tau et kinases) soit en dosant les peptides Ab_1-40/42  par ELISA dans le cortex des animaux. Nos travaux montrent en premier qu’une diète enrichie en extraits de P. Palmata permettait la détection de quatre MAA dans les fluides biologiques de souris et dans certains organes comme le foie et le rein. À 19 mois, le comportement des animaux a été évalué avant l’euthanasie, mais aucun effet significatif n’a été observé. Les analyses postmortem dans le cortex des animaux ont révélé que la diète enrichie en extrait induit une baisse des niveaux de la protéine tau phosphorylée (sites Ser202 et Thr217) et agrégée ainsi que de la protéine totale tau, une baisse des peptides Ab_1-40/42  chez les femelles, une hausse des niveaux d’une kinase impliquée dans plusieurs cascades cellulaires (PI3K), et d’autres protéines telles que l’apolipoprotéine E (ApoE) et la choline acetyl transférase (ChAT). Notre étude suggère que l’administration d’une diète enrichie en extraits de P. Palmata permet de moduler des marqueurs associés à la pathologie Alzheimer.

Le trouble dépressif majeur (TDM) est l’une de maladies psychiatriques les plus répandues dans le monde. Ces dernières années, plusieurs études on mis l’accent sur le fait que le microbiote intestinal pourrait être impliqué dans la maladie. En particulier, nous avons démontré qu’une production d’indole, qui est un métabolite bactérien produit par le microbiote intestinal à partir du tryptophane, induisait des comportements de type anxio-dépressif chez la souris. Cependant, les mécanismes d’action de l’indole ne sont pas totalement compris. Nous avons également montré que l’absence de microbiote intestinal chez les souris axéniques était associé à des changements d’expression des gènes codant pour les récepteurs et enzymes de l’endocannabinoidome (eBCome), ainsi que de changements des niveaux de lipides intestinaux et cérébraux. En outre, une découverte clé a montré que l’effet du microbiote intestinal sur les comportements de type dépressif chez la souris est en partie médié par le système endocannabinoïde. Ces résultats ont conduit à l’hypothèse que l’effet de l’indole et/ou de ses dérivés sur la physiopathologie du TDM pourrait passer par le système endocannabinoïde. Pour tester cette hypothèse, nous avons réalisé une étude dans laquelle des souris axéniques ont été inoculées soit avec E. coli produisant de l’indole, soit avec une souche d’E. coli génétiquement modifiée, incapable de produire de l’indole. Nous avons ensuite prélevé plusieurs tissus et fluides, dont le cerveau, les intestins et le sang afin de mesurer les médiateurs lipidiques de l’eCBome par LC-MS/MS, la perméabilité intestinale à l’aide de chambres d’Ussing, ainsi que les fèces pour effectuer d’autres analyses biochimiques. Les résultats de ces expériences seront présentés.

Les avantages des produits naturels dérivés des plantes pour promouvoir la santé cérébrale lors du vieillissement et dans les maladies neurodégénératives ont été étudiés dans d’innombrables modèles. Cependant, une fois biodisponibles et circulant dans le sang, les mécanismes spécifiques par lesquels les produits naturels interagissent avec les cellules formant la barrière hémato-encéphalique (blood-brain barrier – BBB) restent énigmatiques. La BBB est le gardien du cerveau, agissant comme une barrière moléculaire et physique séparant les facteurs en circulation du parenchyme cérébral. Par conséquent, pour comprendre les propriétés neuroprotectrices des composés dérivés des plantes, une meilleure caractérisation de leurs relations dynamiques avec la vascularisation cérébrale est nécessaire. Les nouveaux modèles in vitro de la BBB utilisant des microfluides et les plateformes expérimentales exploitant les cellules souches pluripotentes induites (iPSCs) humaines ont le potentiel de répondre à des questions clés en neurobiologie nutritionnelle. Par exemple, une étude récente a utilisé des puces de la barrière hémato-encéphalique « BBB chips » pour comprendre les mécanismes cellulaires et moléculaires régissant le dysfonctionnement de la BBB chez les personnes atteintes de la maladie de Parkinson. Nous explorerons comment ces modèles pourraient aider à comprendre comment les phytomolécules interagissent avec cette unité neurovasculaire complexe, voire la réparent.

Le stress psychologique confère un risque accru pour plusieurs maladies, y compris les affections psychiatriques. La susceptibilité au stress psychologique est modulée par divers facteurs, dont beaucoup sont des choix de mode de vie modifiables. Le régime cétogène (KD) a émergé comme un régime alimentaire offrant des résultats positifs sur l’humeur et l’état de santé. Le stress psychologique et l’inflammation élevée sont des caractéristiques communes des troubles neuropsychiatriques tels que certains types de troubles dépressifs majeurs. On attribue au KD des propriétés anti-inflammatoires qui pourraient sous-tendre ses effets bénéfiques sur le cerveau et le comportement. Les microglies sont les principaux moteurs de l’inflammation dans le système nerveux central. On sait qu’elles réagissent aux changements alimentaires et au stress psychologique, notamment en modifiant leur production de cytokines et leurs relations avec les neurones et les cellules gliales au sein du parenchyme cérébral. Pour évaluer les interactions entre le KD et la réponse au stress, y compris les effets sur les microglies, nous avons examiné des souris mâles adultes sous régime alimentaire normal (CD) par rapport au KD, qui ont subi des défaites sociales répétées (RSD) ou qui sont restées non stressées (témoins). À travers un test d’interaction sociale, les souris stressées ont été classées comme étant sensibles (SUS) ou résistantes (RES) à la RSD. La population de souris nourries au KD avait tendance à avoir une proportion plus élevée d’individus classés comme RES après la RSD. La morphologie et l’ultrastructure des microglies ont été analysées dans le CA1 de l’hippocampe ventral, une région cérébrale connue pour présenter des altérations structurelles en réponse au stress psychologique. Enfin, des analyses lipidomiques de l’hippocampe ont été réalisées. Nos résultats indiquent que des changements métaboliques uniques pourraient sous-tendre les phénotypes de susceptibilité au stress. Dans l’ensemble, nos découvertes révèlent de nouveaux mécanismes par lesquels un KD pourrait améliorer la résistance au stress psychologique.

Le panel composé de leaders industriels et d’experts académiques se réunira pour échanger sur les défis et opportunités actuels associés à l’utilisation de molécules issues de l’alimentation pour promouvoir un vieillissement sain.